一、蛋白質激
抑制劑藥物介紹
由
導的可逆性蛋白質
酸化在調控細胞功能如細胞增殖、凋亡、遷移、發炎和代謝中扮演關鍵角色。人類激
體大約由560種蛋白質激
組成，包含大約500種真核蛋白質激
(eukaryotic protein kinases, ePKs)，又可分為包含酪氨酸激在內的8個主要族群，另外還有大約60種非典型蛋白質激
。
自1980年代以來，對癌症分子機制的研究越來越透徹，蛋白質激
已被認為是潛在的藥物靶點，包含發現了SRC等致癌基因。然而，由於細胞中高濃度的ATP，及對激活性調節和ATP結合位不夠瞭解，開發結合到ATP位點的蛋白質激抑制劑一開始是很艱困的挑戰。儘管如此，天然化合物星形孢菌素 (staurosporine)雖然選擇性很差，但具有有效的激抑制活性。到1980年末，星形孢菌素為探勘和優化針對ATP結合位點的合成小分子激抑制劑 (synthetic small-molecule kinase inhibitor, SMKI)開啟了道路。Fasudil為ROCK1/2蛋白激抑制劑，於1995年在日本被核准用於治療腦血管痙攣。Sirolimus是一種天然產物與關鍵性調節活化酵素mTOR (mammalian target of rapamycin)結合並抑制其活性，於1999年成為第一個在美國上市的激抑制劑，被FDA核准用於預防器官移植後排斥。Imatinib被視為激抑制劑開發過程中的一個關鍵里程碑，於2001年獲得FDA核准。Imatinib可有效抑制包含BCR-ABL、c-Kit、PDGF-R等多種酪氨酸激，最初被核准用於治療BCR-ABL基因融合的慢性骨髓性白血病，隨後核准用於治療成年人無法手術切除或轉移的胃腸道基質瘤。Imatinib顯著的臨床影響力是腫瘤分子標靶治療領域研發激增的催化劑，導致激
抑制劑在過去二十年佔據主導地位 (圖1)。
自1995年Fasudil獲得核准以來，截至2021年5月全球獲核的激抑制劑數量已增至98種，其中71種為美國FDA核准的SMKI。值得注意的是，過去5年核准的SMKI數量增加了一倍多，FDA共核准了37種藥物，其中SMKI約佔2016年至2021年FDA核准之所有新藥的15%。此外，10種標
酸激受體的單株抗體已獲得FDA核准，其他16種SMKI和1種單株抗體藥物獲得非美國監管機構的核准 (圖1)。
資料來源：工研院產科國際所 ITIS研究團隊 (2022/02)
圖1 激抑制劑藥物核准歷程
二、PI3K抑制劑藥物發展
3-激 (phosphoinositide 3-kinases, PI3Ks)訊號位在酪氨酸激、G蛋白偶聯受體(G protein-coupled receptors, GPCR)和GTP 活化蛋白如RAS、RAC和CDC42的下游，以調節一系列的細胞活性，包含代謝、增殖和移動。PI3K因其異雙聚體中催化次單位不同，又可分成
。細胞內PI3K訊號傳導是癌細胞中最常異常活化的路徑之一，早期研究顯示泛PI3K抑制劑LY294002和wortmannin可以導正癌細胞對化學療法、放射療法和標靶療法等多種療法的抗藥性。此外，某些PI3K家族成員也跟發炎和自體免疫的機制有關。鑑於PI3K在癌症和免疫中的關鍵角色，細胞內PI3K訊號路徑相對細胞表面受體不易成為靶點，一直是過去20年藥物開發極欲攻克的目標。2014年，PI3Kδ抑制劑idelalisib (Zydelig/Gilead Sciences)成為首個被核准用於特定B細胞惡性血液腫瘤的PI3K抑制劑 (圖1)。隨後是2017年泛PI3K抑制劑copanlisib (Aliqopa/Bayer)和2018年雙重針對
抑制劑duvelisib (Copiktra/Secura Bio)與idelalisib只差四個原子，用於血癌適應症獲准。2019年，首款
抑制劑alpelisib (Piqray/Novartis)與雌激素受體拮抗劑fulvestrant被核准合併治療晚期乳癌。第二代
抑制劑Umbalisib (Ukoniq/TG Therapeutics)具有更高的PI3K異構體的選擇性可能具有更高的安全性，2020年獲得與抗CD20抗體ublituximab合併治療慢性淋巴細胞白血病的快速通道指定，並在2021年通過治療濾泡性淋巴癌和邊緣區淋巴癌的有條件核准 (表1)。
表1 臨床核准PI3K抑制劑
CLL: 慢性淋巴細胞白血病；FL: 濾泡性淋巴癌；MZ: 邊緣區；SLL: 小淋巴細胞淋巴癌。
資料來源：工研院產科國際所 ITIS研究團隊 (2022/02)
（一）
：從生物學機制到藥物
在細胞層級，
的一個關鍵功能是將生長因子刺激轉化為合成代謝過程，也就是葡萄糖攝入、醣醱酵、核
酸製造、蛋白質和脂質合成的活化以及抑制包含自噬的分解代謝過程。參與PI3Kα訊號的的一個關鍵效應物是AKT，是一種絲氨酸/蘇氨酸(serine/threonine)激。AKT 再透過活化細胞生長的主要調節因子mTORC1蛋白質激複合體，為細胞增殖和存活的關鍵要素。PIK3CA是腫瘤中最常見的突變，PIK3CA突變後在異常活化的同時，還能抑制抑癌基因PTEN的表現，因此PI3Kα成為抗癌藥物研發中極為重要的靶點。
越來越多的證據顯示活化態致癌支持腫瘤幹細胞特性的出現。活化態PIK3CA突變也造就細胞侵襲特性和上皮細胞間質轉化 (epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)，與後續導致的腫瘤幹細胞特性、細胞可塑性，並對標靶治療產生抗藥性。腫瘤細胞中PIK3CA突變誘導癌細胞高度醣醱酵創造了免疫抑制基質環境，導致癌細胞對葡萄糖的高度需求，且細胞基質中的代謝燃料的耗盡，更加有助於產生免疫抑制環境。
臨床試驗中選擇性抑制劑Taselisib (Genentech/Roche)為高效雙重針對/PI3Kδ 抑制劑，原已進入乳癌臨床III期研究。由於只有中等的臨床益處但有51.4%患者因胃腸道毒性之相當大的不良反應而中止開發。但Genentech/Roche仍不放棄開發PI3K抑制劑，使用與taselisib 相同的藥物核心和關鍵醯胺合成inavolisib，其具有增強的PI3Kα異構體選擇性，目前正在合併與一系列賀爾蒙療法和標靶療法在乳癌及其他實體腫瘤進行臨床試驗。Inavolisib導致PIK3CA突變細胞尤其是在伴隨HER2過度表現的細胞中受體酪氨酸激活性下降造成p110α突變蛋白的降解。HER2標靶治療是HER2過度表現乳癌的標準治療，而HER2陽性、PIK3CA突變乳癌細胞已知是對HER2標靶治療反應較差的腫瘤。有鑑於PIK3CA突變在不同類型的乳癌中很常見，廠商臨床在探索PI3Kα用於HR陽性/HER2陰性乳癌或三陰性乳癌等適應症也展現高度興趣。Genentech/Roche目前正規畫進行inavolisib抑制劑與 HER2抗體合併治療，一方面挑戰乳癌未滿足需求，另一方面延伸HER2抗體Herceptin的產品年限。
PI3Kα抑制劑用於非癌的治療機會包含治療PIK3CA相關的過度生長光譜 (PIK3CA-related overgrowth spectrum, PROS)、肥胖症和代謝症候群，主要歸因於棕色脂肪細胞中產熱作用的活化和氧化磷酸化增加伴隨無氧醣醱酵減少導致能量消耗增加。PI3K-AKT-mTOR訊號突變通常會導致小兒難治性癲癇，在小鼠模型中透過PI3K抑制劑給藥，展現PI3K訊號抑制劑有潛力開發為新型抗癲癇療法。
（二）
：從生物學機制到藥物
在所有白血球類型中都具有高度表現造就PI3K在免疫和血液惡性腫瘤中的作用，尤其是某些B細胞惡性腫瘤如CLL和FL高度依賴PI3Kδ訊號。在細胞實驗中，利用PI3Kδ抑制劑處置CLL細胞可消除CD40配體或腫瘤壞死因子誘導的訊號傳導和細胞存活。腫瘤患者以
抑制劑治療後，會降低CLL和基質細胞產生的循環細胞激素和趨化因子，使得白血病細胞從淋巴結或骨髓等保護性結構中釋放到血液循環中，增加腫瘤細胞失去促進存活的刺激而導致癌細胞死亡，並使這些癌細胞更容易接受合併治療，如抗CD20抗體或烷化劑化療。抑制
還降低了促癌髓源性抑制型細胞 (cancer-promoting myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)和癌症相關巨噬細胞的活性，以降低巨噬細胞產生活性氧致使導致自然殺手細胞死亡。因此，抑制PI3Kδ引發患者適應性和先天免疫系統的調節達成腫瘤免疫反應。
除已上市的PI3Kδ選擇性抑制劑 (表1)，多個候選藥物也在臨床研究中，主要還是聚焦血液惡性腫瘤。抑制劑IOA-244 (Merck)作為單一療法或與鉑類化療藥合併治療的I期研究中，就把重點放在研究
蛋白高度表現的實體腫瘤，即轉移性黑色素瘤、間皮瘤或眼部/葡萄膜黑色素瘤。Incyte藥廠探索合併parsaclisib抑制劑與PD-1抗體治療實體腫瘤，但須考慮到PI3Kδ訊號可能需要先透過檢查點療法在耗盡的T細胞中重新活化訊號，故必須設計治療順序而不是同時使用方能達到最佳療效。因PI3Kδ與免疫調節息息相關，廠商除了投入血液腫瘤的開發外，也有投入類風濕性關節炎、慢性阻塞肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、過敏性氣喘、乾癬、過敏性鼻炎和氣道炎症等自體免疫或發炎疾病。
三、產業發展趨勢
繼2014年PI3K抑制劑獲准用於治療血液惡性腫瘤後，2019年抑制劑也獲准用於治療晚期乳癌，開啟PI3K藥物開發的新紀元。PI3K抑制劑主要是降低癌細胞增殖而不是對癌細胞產生細胞毒性，並突破腫瘤細胞和腫瘤基質、血管新生和免疫系統組成的腫瘤微環境。除了血癌治療有較多投入外，PI3K抑制劑也極力被開發用於實體腫瘤如抗藥性乳癌或子宮頸癌治療。不僅如此，PI3K家族成員因與代謝和免疫的機制有關，亦有藥廠將PI3K抑制劑投入開發治療過度生長、肥胖症和代謝症候群以及糖尿病視網膜病變等非腫瘤適應症。
PI3K抑制劑的耐受性與不良反應仍然是一個問題，對於抑制劑來說，關鍵進展是需要探勘更具耐受性的藥物劑量如低劑量PI3K抑制劑合併賀爾蒙療法，還能考慮與PARP (poly ADP-ribose polymerase)抑制劑或HER2抗體合併治療三陰性乳癌。未來提高PI3K異構體的選擇性將是後續開發PI3K類抑制劑的關鍵。目前 抑制劑的用途主要定位為治療曾接受過新藥和/或化療失敗後的B細胞惡性腫瘤和部分實體腫瘤。PI3Kδ抑制劑減少了腫瘤浸潤免疫抑制性Treg細胞並導致腫瘤浸潤性 CD8+和CD4+T細胞的細胞毒性，為突破免疫腫瘤微環境提供想像。不僅如此，另有臨床證據顯示PI3K抑制劑不需要連續給藥，間歇給藥不僅讓病人有更好地耐受性，甚至更有療效，後續設計藥物劑量方案和合理的合併治療將會是成功開發PI3K抑制劑之臨床策略。
參考資料
1. Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design. Nat Rev Drug Discov (2021)