一、雙/多特異性抗體的技術轉折點
雙特異性抗體（Bispecific Antibodies, BsAbs。以下簡稱「雙抗」）與多特異性抗體（Multispecific Antibodies, MsAbs。以下簡稱「多抗」）自20世紀末問世以來，已成為生物製藥領域的重要研究方向。這些抗體能同時結合兩個或多個不同的抗原，提供比單特異性抗體更高的治療潛力。特別是在癌症免疫療法中，雙抗和多抗被用於引導免疫細胞直接攻擊腫瘤細胞，顯示出顯著的臨床效果。
近年來，隨著蛋白質工程技術的進步，雙抗和多抗的設計和生產變得更加可行。多種新型抗體格式，如雙特異性T細胞銜接抗體（Bispecific T-cell Engager, BiTE）、雙親和力再定向蛋白（Dual-Affinity Re-Targeting protein, DART）和CrossMab等，已被開發並進入臨床試驗階段。此外，人工智慧和計算生物學的應用也加速抗體的設計和優化過程。然而，雙抗和多抗的開發仍面臨多項挑戰，包括製造困難、穩定性問題、免疫原性風險以及臨床毒性等。因此，深入了解這些抗體的機制、技術演進和應用限制，對於推動其臨床轉化具有重要意義。
二、雙/多特異性抗體的技術結構演進全景
1.抗體格式的演進與分類基礎
雙抗與多抗之所以能快速崛起，關鍵在於其結構設計突破傳統單一抗原辨識的限制，使得一種抗體可以同時結合兩個（甚至更多）目標抗原，在藥效機轉上創造出協同甚至全新功能。這類抗體結構依其是否保留 Fc 區、抗原結合臂的配置方式，以及重鏈/輕鏈來源等，可大致分為三大類：
(1)Fragment-based 架構（如 BiTE, DART, TandAb）：缺乏 Fc 區域，通常由兩個 scFv（單鏈可變區）構成，設計簡單、親和力高，但半衰期短，需透過持續輸注方式給藥。
(2)IgG-like 架構（如 CrossMAb, DuoBody等）：保留 Fc 區域，兼顧長效性與結構穩定性，目前為主流開發格式。
(3)Fc-fusion 或多功能模組式架構：透過融合支架蛋白質（protein scaffold）、配體、共刺激域（costimulatory domains）等元件進行「功能擴充」，是進入三特異性或多特異性抗體的基礎。
這些架構的選擇，會直接影響抗體的製造難度、臨床耐受性、安全性與細胞毒殺效率，進而決定適合開發的疾病類型與給藥模式 。
2.主流平台技術與其工程核心特色
目前全球雙/多特異性抗體的開發平台已趨成熟，部分公司甚至將其平台作為「License out 商業模式」的主要資產。以下表格為具代表性的商用平台與其設計特點：
表一 雙/多特異性抗體主要平台技術比較表
資料來源：工研院產科國際所ITIS研究團隊整理（2025/07）
以 Genmab 的 DuoBody 為例，其設計邏輯透過Fab 臂交換達成雙特異性配對，同時保留 Fc 區所帶來的長效性與抗體回收機制。Xencor 則透過 Fc engineering 提供 effector function 模組化選項，對於需要抗體依賴性細胞毒殺（Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity, ADCC）或降低 effector 活性的適應症提供更大彈性。
3.製程穩定性、免疫原性與臨床開發考量
雙抗或多抗架構雖然在藥理功能上展現潛力，但技術結構越複雜，製程工程與安全性風險也同步上升。常見挑戰包括：
(1)錯配鏈的風險（尤其是重鏈/輕鏈組合不對稱）：需採用工程配對技術（如knobs-into-holes, charge pairing）避免誤組合。
(2)穩定性與產率的平衡：部分 fragment-based 抗體穩定性不足，影響純化與保存。
(3)免疫原性問題：非人源序列或過度工程化可能誘發免疫反應，需在早期開發階段進行免疫原性預測與修飾。
此外在臨床試驗設計上，雙抗常須處理「過度活化風險」與「穿透力不足」兩端挑戰，特別是在實體瘤中穿透腫瘤微環境的難度高於血液腫瘤，需仰賴更精細的親和力工程與劑量階梯式設計（step-up dosing）以兼顧療效與安全性。
三、T/NK細胞銜接抗體的機制、演進與限制
1.T細胞銜接抗體（T-cell Engagers, TCEs）：從BiTE到三特異性抗體的演進
T細胞銜接抗體是一類雙特異性抗體，能同時結合腫瘤抗原與T細胞表面的CD3分子，促使T細胞靠近並殺死腫瘤細胞。最早的TCE代表是Amgen的Blinatumomab（BiTE），已獲得FDA核准用於治療急性淋巴性白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL）。BiTE分子由兩個單鏈可變區（scFv）組成，分別針對CD3和腫瘤抗原，如CD19。這種設計使T細胞能夠直接與腫瘤細胞接觸，形成免疫突觸（Immune synapse），並釋放穿孔素和顆粒酉每，導致腫瘤細胞凋亡。然而，早期的BiTE分子存在半衰期短、需持續輸注和可能引起細胞因子釋放症候群（Cytokine Release Syndrome, CRS）等問題。為解決這些挑戰，研究人員開發包含Fc區域的IgG-like雙抗，這些抗體具有更長的半衰期和更好的藥物代謝動力學特性。此外，三特異性抗體（trispecific antibodies）也在開發中，這些抗體能同時結合腫瘤抗原、CD3和共刺激分子（如CD28），以增強T細胞的活化和腫瘤殺傷能力。
2.NK細胞銜接抗體（Natural Killer Cell Engagers, NKCEs）：新興的免疫療法策略
自然殺手細胞銜接抗體（NKCEs）是一類能同時結合腫瘤抗原與NK細胞活化受體（如CD16或NKp46）的雙抗或三抗。這些抗體能促使NK細胞靠近腫瘤細胞，並釋放細胞毒性分子，導致腫瘤細胞死亡 。Innate Pharma 開發的 ANKET® 平台是一個例子，該平台的三功能抗體（如 IPH6101/SAR443579）能同時結合 CD123、NKp46 和 CD16，已進入 Phase 2 臨床試驗階段，針對血癌（如復發或難治性 AML）進行治療試驗。這些抗體設計擬通過活化 NK 細胞來增強對腫瘤細胞的識別和殺傷能力，臨床前數據亦顯示其具有較低的系統性細胞因子釋放，潛在減少免疫相關副作用。
3.技術限制與臨床挑戰
儘管TCEs和NKCEs在治療某些癌症方面展現出潛力，但仍面臨多項挑戰。例如，TCEs可能引起細胞因子釋放症候群和神經毒性，特別是在高劑量或快速給藥時。此外，腫瘤抗原的異質性和表達水準的變化可能導致治療效果不一致 。對於NKCEs，挑戰包括NK細胞在腫瘤微環境中的抑制作用，以及如何有效地活化和維持NK細胞的功能。此外製造這些多抗的技術也相對複雜，需要精確的蛋白質工程和純化過程，以確保抗體的穩定性和功能性。這些因素都對臨床應用和商業化造成挑戰。
除目前主流的 T 細胞與 NK 細胞銜接抗體架構外，近期也出現以其他免疫細胞為靶點的銜接策略，例如誘導巨噬細胞（macrophage）、樹突細胞（dendritic cell）或嗜酸性粒細胞等參與抗腫瘤反應。這些設計意圖於強化先天免疫或橋接先天與後天免疫系統，改善實體瘤中的免疫抑制微環境。儘管目前仍處於早期研究階段，但已有如 Affimed 的 ICE® 平台導入 FcγR-targeting 以活化巨噬細胞與樹突細胞，或 Mereo BioPharma 探索針對 myeloid cell 的多重靶點雙抗架構。顯示細胞銜接抗體的應用潛力將不僅限於 T/NK 細胞，也可能開啟免疫系統全面動員的新世代架構。
四、雙/多特異性抗體與其他治療策略的比較
1.與CAR-T細胞療法的比較
雙抗與CAR-T細胞療法在治療血液腫瘤方面均展現出顯著的療效。然而，雙抗具有即用即治的優勢，無需個體化的細胞製備過程，且在毒性管理方面相對簡單。例如，Epcoritamab和Glofitamab等雙抗在治療復發或難治性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）時，顯示出與CAR-T相當的療效，且細胞因子釋放症候群（CRS）和神經毒性的發生率較低。
2.與抗體藥物複合體（ADC）的比較
雙抗與ADC均屬於靶向治療策略，但機制有所不同。雙抗透過同時結合腫瘤抗原與免疫細胞，促進免疫細胞對腫瘤的殺傷；而ADC則是將細胞毒性藥物與抗體結合，直接殺死腫瘤細胞。雙抗在免疫系統完整的患者中可能具有更好的療效，而ADC則在免疫抑制的腫瘤微環境中表現較佳。
3.與免疫檢查點抑制劑的比較
免疫檢查點抑制劑（如 PD-1/PD-L1 抗體）透過解除免疫抑制，恢復 T 細胞對腫瘤的攻擊功能，已成為現代癌症免疫療法的核心策略之一。雙/多抗則以主動引導免疫細胞至腫瘤微環境、同時結合多重靶點來活化免疫反應，與免疫檢查點抑制劑在作用機制上具有高度互補性。目前臨床策略多朝兩方向發展：一是將雙抗與免疫檢查點抑制劑聯合使用，以提升腫瘤微環境中免疫細胞的功能與持續性；二是直接將 PD-1、PD-L1 或其他免疫檢查點分子設計為雙抗的一個結合靶點，使其內建 checkpoint blockade 功能。此一趨勢反映出免疫檢查點療法設計正逐漸內化為雙/多抗平台的重要組成，其技術亦由此展現出更高的架構彈性與整合潛力。
五、近年四大技術發展趨勢重點
1.趨勢一：三特異性與多特異性抗體架構的演進
隨著雙抗在臨床上的成功，三抗（三特異性抗體，簡稱 TsABs）和多抗的開發正迅速成為下一代免疫療法的焦點。這些抗體能同時結合三個以上不同的抗原，提供更精確的腫瘤識別和更強的免疫活化能力。目前全球有超過數十種三抗正在進行臨床試驗，涵蓋多種癌症、病毒感染和眼科疾病等適應症。例如Ichnos Glenmark Innovation開發的ISB 2001是一種針對BCMA、CD38和CD3的三抗，在前臨床研究中顯示出比現有雙抗更強的抗癌效力，並已在 Phase 1 臨床試驗中展現出 75% 的總體應答率。此外奈米抗體的應用也為TsAbs的開發帶來新契機。中國醫藥大學附設醫院與聖安生醫合作開發的奈米三抗SOA101，能同時標靶PD-L1與HLA-G，已在多種實體腫瘤動物模型中展現出顯著療效，並申請進行I/IIa臨床試驗。儘管三抗和多抗在設計和製造上面臨挑戰，如蛋白質折疊穩定性和免疫原性風險，但其在提升治療精準度和克服腫瘤異質性方面的潛力，使其成為未來免疫療法的重要方向。
2.趨勢二：AI設計與靶點組合優化
人工智慧（AI）在雙抗與多抗設計中的應用，已成為2024–2025年最具變革性的技術趨勢之一。AI技術不僅加速抗體的設計流程，還提高靶點組合的精準度與創新性。AI在抗體設計中主要應用在以下幾個方面：
(1)結構預測與親和力優化：利用深度學習模型，如AlphaFold 和 RosettaFold，AI能夠協助準確預測抗體與抗原的三維結構，進而優化其結合親和力與穩定性。
(2)從新設計（De Novo Design）：AI工具（如 Generate Biomedicines 的 Chroma 模型）能夠從頭設計全新的抗體序列，無需依賴現有的抗體模板，拓展抗體設計的可能性。
(3)靶點組合優化：AI能夠分析大量的生物數據，識別出最佳的靶點組合，提高抗體的治療效果。
例如，Generate Biomedicines公司利用其AI平台，成功設計出多種具有高親和力和低免疫原性的抗體，並與Novartis達成超過10億美元的合作協議。此外，AION Labs與BioMed X合作，推出CombinAble.AI平台，專注於多抗的靶點組合優化，旨在識別癌症和免疫疾病中最有效的靶點組合。AI在抗體設計中的應用，顯著提高設計效率和成功率，縮短開發周期，並降低成本。然而，AI模型的準確性仍依賴於高質量的訓練數據，未來需要進一步完善數據庫和演算法，以實現更廣泛的應用。
3.趨勢三：條件性活化與掩蔽抗體設計
為提升雙抗在腫瘤治療中的選擇性與安全性，條件性活化（Conditional Activation）與掩蔽抗體（Masked Antibody）設計成為近年來的研究焦點。條件性活化抗體透過特定的腫瘤微環境（Tumor Microenvironment, TME）特徵，如酸性pH值、酵素活性或還原性條件，觸發抗體的活化，從而實現對腫瘤細胞的特異性攻擊。例如，研究人員開發一種在酸性腫瘤微環境中活化的EpCAM×CD3雙抗，該抗體在正常組織中保持不活化狀態，僅在腫瘤環境中發揮作用，顯著降低對正常組織的毒性。此外，前藥形式的雙抗（Prodrug-based BsAbs）也被設計用於在腫瘤部位經過酵素剪切後釋放活性抗體，進一步提高治療的精準度。
目前，多種條件性活化的雙抗正在進行臨床試驗。例如，I-Mab Biopharma開發的Givastomig（CLDN18.2×4-1BB）是一種在腫瘤環境中活化的雙抗，旨在提高對實體腫瘤的治療效果。然而，這類抗體的設計與製造面臨挑戰，包括如何精確控制活化條件、確保抗體在體內的穩定性，以及避免在非腫瘤組織中的非特異性活化。隨著對腫瘤微環境理解的深入，條件性活化與掩蔽抗體設計有望在提高治療選擇性、降低副作用方面發揮更大作用。未來的研究將聚焦於優化活化機制、提高抗體的製造效率，以及拓展適應症範圍。
4.趨勢四：雙抗 × ADC / CAR-T 的平台整合
隨著免疫療法的快速發展，雙抗與抗體藥物複合體（ADC）及嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法的整合，成為提升治療效果與克服腫瘤異質性的關鍵策略。
(1)雙特異性ADC的興起：傳統的ADC透過抗體將細胞毒性藥物導向腫瘤細胞，但在面對抗原異質性高的腫瘤時，療效可能受限。為此，研究人員開發雙特異性ADC，能同時針對兩種不同的腫瘤抗原，提高對異質性腫瘤的識別與殺傷能力。例如，Innovent Biologics開發的IBI3014是一種針對TROP2和PD-L1的雙特異性ADC，結合腫瘤殺傷與免疫檢查點抑制的雙重機制，展現出具有潛力的前臨床效果。
(2)與CAR-T療法的協同作用：CAR-T療法在血液腫瘤中取得重大突破，但在實體腫瘤中的應用仍面臨挑戰，如腫瘤微環境的免疫抑制和T細胞浸潤不足。雙抗可作為CAR-T療法的橋接治療，或與CAR-T細胞聯合使用，增強T細胞的活性與持久性。例如，研究顯示，雙抗可在CAR-T細胞輸注前後使用，提升T細胞對腫瘤的識別與殺傷能力，並可能延長治療效果。
(3)技術平台的整合與創新：多家生技公司致力於整合雙抗、ADC與CAR-T的技術平台，開發多功能的治療產品。例如，Zymeworks公司開發的ZymeLink平台，能將雙抗與細胞毒性藥物結合，製成雙特異性ADC；同時，其ZymeCAR平台則專注於開發可與雙抗協同作用的CAR-T細胞，實現多重機制的腫瘤殺傷，相關研究尚在早期階段。儘管雙抗與ADC/CAR-T的整合展現出巨大潛力，但仍面臨製造複雜性、免疫原性風險和臨床試驗設計等挑戰。未來的研究將聚焦於優化分子設計、提高製造效率、降低免疫原性，以及確定最佳的治療時機與組合策略。
六、結論
表二總結2024~2025年間最具代表性的四項創新方向，這些趨勢反映出產業不再僅以抗體格式創新為主，而是積極導入AI技術、功能疊加、以及與其他療法的融合策略，以擴展臨床應用與提高治療效率。
這四大技術方向標誌著雙特異性抗體從「分子創新」邁向「平台整合與智慧化設計」的新階段。雖然雙抗已逐步進入臨床主流，但在CMC（藥品化學製造與管制（Chemistry, Manufacturing, and Controls）工程、免疫原性控制與複雜機制的實體腫瘤應用上，仍具有潛在技術風險。因此，未來的研發核心將在於如何以模組化、可製造、低免疫原性的設計邏輯，支撐這些趨勢的真正落地與商業成功。
表二 2024~2025年雙／多特異性抗體技術趨勢綜覽
資料來源：工研院產科國際所ITIS研究團隊整理(2025/07)
目前雙/多特異性抗體已從早期機制概念，進化為具有臨床與商業雙重價值的重要藥物類型。2024–2025年間，產業聚焦於靶點組合策略、多重結構融合、AI設計與條件性活化等方向，使雙抗能在血液與實體腫瘤領域展現突破性成果。隨著Vabysmo與Hemlibra等產品成功商業化，雙抗的臨床接受度與市場規模快速成長，預期 2030 年市場有望接近或突破 500 億美元。未來，雙抗與多抗的挑戰將集中於實體瘤微環境突破、CMC製程穩定性與免疫原性控制。技術趨勢則朝向多功能平台整合、與ADC/CAR-T協同、以及AI輔助設計全面導入。總結來看，雙/多特異性抗體不僅已被臨床肯定，亦將在新一代免疫治療戰略中扮演關鍵角色，具有高度發展潛力與策略價值。